Essa percorre un'asse da nord a sud e termina a settentrione con il passo del Brennero alto 1375 metri. Lo sbocco della valle, ad 84 km più a sud, corrisponde alla città di Bolzano, a sud-ovest della quale l'Isarco sfocia nell'Adige.
La valle, in buona parte profonda e stretta, viene delimitata, nel suo tratto alto, ad ovest dalle Alpi Breonie di Ponente e ad est delle Alpi Breonie di Levante, nella sua parte bassa invece ad ovest delle Alpi Sarentine e ad est dalle Dolomiti. Le sue valli laterali sono ad ovest le Valli di Fleres, la Val di Ridanna, la Val di Racines, la valletta di Giovo e la Val di Pennes, mentre ad est si diramano la Val di Vizze, la Val Pusteria, la Valle di Luson, la Val di Funes, la Val Gardena e la Val di Tires. Soltanto in due punti la Val d'Isarco si allarga sufficientemente da consentire- a Vipiteno e a Bressanone- degli insediamenti di una certa grandezza. Le altre località della valle devono adattarsi ad un fondo valle molto più ristretto. Esse sono, partendo dal Brennero, Colle Isarco, un importante luogo di cura e sport invernali, e Fortezza, tra Vipiteno e Bressanone, mentre nel tratto fra Bressanone e Bolzano troviamo la cittadina di Chiusa con il suo monastero di benedettine di Sabiona, nonché Ponte Gardena e quindi Prato Isarco.

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